ASCO 2024,尋找掌聲的方向

每年的ASCO,總有那么幾瞬,明星藥物與破冰時(shí)刻交相輝映,共同成為全球腫瘤研發(fā)矚目的閃光點(diǎn)。


2022年,DS-8201的DESTINY-Breast 04研究結果發(fā)布現場(chǎng),罕見(jiàn)出現全場(chǎng)起立鼓掌的一幕。時(shí)隔兩年,輝瑞的洛拉替尼、阿斯利康的奧希替尼在肺癌領(lǐng)域的研究,再次贏(yíng)得了滿(mǎn)堂彩。


顛覆現有療法,甚至重新定義疾病治療的潛力,是它們贏(yíng)得掌聲的根本。而不同之處在于,DS-8201的橫空出世,本質(zhì)是將ADC技術(shù)徹徹底底地推向了前臺,開(kāi)啟了ADC盛世,而無(wú)論洛拉替尼還是奧希替尼,似乎并沒(méi)有為市場(chǎng)帶來(lái)新的方向。


新療法與技術(shù)的每一次躍進(jìn),都是對生命奧秘的深層叩問(wèn),牽動(dòng)著(zhù)未來(lái)的治療圖景。而這一次,縱觀(guān)整個(gè)ASCO大會(huì ),關(guān)于腫瘤免疫、靶向治療似乎沒(méi)有太多令人興奮的顛覆變化。


但平靜之下,涌動(dòng)著(zhù)變革的潛流,下一波藥物創(chuàng )新的浪潮已在A(yíng)DC、雙抗、KRAS等陣地蓄勢待發(fā)。特別是在A(yíng)DC的最前沿,中國藥企的身影日益活躍,彰顯著(zhù)不容小覷的新興力量。


每一次變局的前夜,都孕育著(zhù)未來(lái)的輪廓。ASCO的舞臺,正是這無(wú)數次迭代故事的見(jiàn)證者。而這一次,我們期待中國創(chuàng )新力量的深度介入,于世界舞臺綻放光彩。


/ 01 /

為“重新定義”而響


ASCO會(huì )議第一天,芝加哥會(huì )展中心座無(wú)虛席的“Arie皇冠劇院”,來(lái)自澳洲的Benjamin Solomon教授,剛剛開(kāi)始演講,會(huì )場(chǎng)便響起了持久的掌聲。


原因在于,其口頭報告了洛拉替尼一線(xiàn)治療ALK陽(yáng)性非小細胞肺癌(NSCLC)的CROWN研究5年隨訪(fǎng)數據。數據顯示,洛拉替尼組患者5年無(wú)進(jìn)展生存率60%,中位無(wú)進(jìn)展生存期仍未達到。


隨訪(fǎng)5年仍沒(méi)有達到中位無(wú)進(jìn)展生存期,這不僅是單藥靶向治療在晚期NSCLC領(lǐng)域,更是整個(gè)實(shí)體瘤領(lǐng)域目前取得的最長(cháng)的PFS,患者生存獲益史無(wú)前例。


對于晚期肺癌患者來(lái)說(shuō),一線(xiàn)藥物所帶來(lái)的總生存期(OS)及無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)延長(cháng),是患者“長(cháng)生存”的關(guān)鍵治療窗口。


而在臨床中,通常將“5年生存且無(wú)進(jìn)展復發(fā)”定義為“臨床治愈”。盡管這并不代表徹底安全,但洛拉替尼依然立下了一個(gè)新的里程碑。因為,在此之前,臨床治愈幾乎是晚期NSCLC患者無(wú)法企及的夢(mèng)想。


目前,洛拉替尼的PFS率每年僅降低2%左右,按照這一趨勢發(fā)展,ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者的PFS將有望超過(guò)10年。


這樣的臨床獲益趨勢,無(wú)疑進(jìn)一步會(huì )改變ALK陽(yáng)性NSCLC一線(xiàn)治療格局。


會(huì )議第三天,另一項來(lái)自肺癌領(lǐng)域的研究,再次獲得全場(chǎng)掌聲,研究者的發(fā)言甚至兩次被掌聲所打斷。


阿斯利康公布的LAURA III期臨床試驗中,與安慰劑相比,奧希替尼將EGFR突變的III期不可切除肺癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了84%。這是首個(gè)也是唯一一個(gè)在III期肺癌臨床研究中顯示出生存獲益的EGFR抑制劑和靶向治療方案,能夠將無(wú)進(jìn)展生存期延長(cháng)三年以上。


另外,阿斯利康公布的度伐利尤單抗ADRIATIC III期臨床數據顯示,度伐利尤單抗治療在放療后未出現進(jìn)展的小細胞肺癌患者(SCLC)中,可以使患者的死亡風(fēng)險降低27%。


這些數據,意味著(zhù)阿斯利康或許能夠,進(jìn)一步推動(dòng)早期肺癌治療的變革。


除此之外,阿斯利康還在會(huì )上報告了DESTINY-Breast 06 III期研究的數據,顯示Enhertu(DS-8201)對于HER2低表達、HER2超低表達的HR+乳腺癌患者同樣具有卓越的療效,這意味著(zhù)Enhertu可以覆蓋近90%的HR+乳腺癌患者,對于改變HER2表達的治療范式具有重要意義。


這些的亮眼的研究報告,讓輝瑞、阿斯利康的股價(jià)連日上漲。


/ 02 /

中國力量加速涌入


ASCO也見(jiàn)證了我國創(chuàng )新藥的崛起。


2015年僅1項研究入選口頭報告,今年超過(guò)50項,屢創(chuàng )新高;從ADC的全面崛起,到雙抗、CAR-T的強勢進(jìn)擊,以及多款全球首創(chuàng )或有潛力成為同類(lèi)最佳的藥物,越來(lái)越多的實(shí)力派中國創(chuàng )新藥頻頻亮相。


這也足以說(shuō)明中國藥企已經(jīng)深度參與到全球的藥物創(chuàng )新競賽和市場(chǎng)競爭當中。


今年ASCO的“人氣王”無(wú)疑非ADC莫屬。事實(shí)上,在幾個(gè)月前的美國癌癥研究協(xié)會(huì )上,關(guān)于ADC藥物的相關(guān)研究壁報就已經(jīng)被圍得里三層外三層,ASCO則延續了之前的熱度。來(lái)自中國的ADC研究,同樣倍受關(guān)注。


科倫博泰Trop2 ADC新藥SKB264兩項臨床研究的數據,入選口頭報告。2023年ASCO會(huì )議披露的首批人體臨床研究數據,讓外媒評論默沙東BD的操作“值麻了”。


今年ASCO會(huì )議上,默沙東和科倫博泰公布了SKB264聯(lián)合KL-A167一線(xiàn)治療晚期NSCLC的II期研究結果。經(jīng)過(guò)為期14個(gè)月的中位隨訪(fǎng)后,客觀(guān)緩解率(ORR)為48.6%(18/37,2例待確認),疾病控制率(DCR)為94.6%,中位PFS為15.4個(gè)月。


此次科倫博泰還公布了SKB264用于治療局部復發(fā)性或轉移性三陰乳腺癌三期臨床最新數據。數據顯示,相比化療,接受SKB264三陰性乳腺癌治療的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了69%,安全性可控。


和SKB264競爭的同靶點(diǎn)同適應癥產(chǎn)品有已經(jīng)上市的吉利德Trodelvy,以及第一三共的DS1602。而從療效數據上看,科倫博泰并不具有明顯優(yōu)勢。


榮昌生物則攜帶HER2 ADC RC48的多項研究亮相,向外界展示RC48在高風(fēng)險非肌層浸潤性膀胱癌、二線(xiàn)或復發(fā)/轉移性宮頸癌,以及對標準治療如順鉑化療產(chǎn)生抵抗或無(wú)法耐受的晚期陰莖癌患者中的治療潛力。


盡管HER2領(lǐng)域競爭激烈,但差異化布局依然有脫穎而出的機會(huì )。而在HER2、TROP2這些熱門(mén)靶點(diǎn)之外,ADC最前沿的研究領(lǐng)域,也已經(jīng)開(kāi)始出現中國企業(yè)的身影。


比如,宜聯(lián)生物與BioNTech合作開(kāi)發(fā)的HER3 ADC YL-202,臨床入組了EGFR突變非小細胞肺癌和HR+/HER2-乳腺癌。本次公布的I期臨床數據顯示,mPFS為6.0個(gè)月、9個(gè)月PFS比例為35.6%,mDOR為5.8個(gè)月,ORR為42.3%、DCR為94.2%。


再比如,B7-H3 ADC。豪森生物公布了HS-20093的一期臨床數據,共入組了56例廣泛期小細胞肺癌患者,中位已接受2L治療。有效性方面,在可評估療效的52例患者中,8.0mpk與10.0mpk劑量組的ORR分別為58.1%和57.1%、DCR分別為80.6%和95.2%,8.0mpk組的mPFS為5.6個(gè)月、mDOR為4.3個(gè)月,10.0mpk的PFS和DOR尚不成熟。


安全性方面,三級以上TRAE包括中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、白細胞減少、血小板減少、貧血等典型的血液毒性。


明慧醫藥則公布了B7-H3 ADC新藥MHB088C的1/2期臨床數據,共入組了60例實(shí)體瘤患者。在可評估療效的12例患者中,出現5例PR,ORR為41.7%、DCR為91.7%;其中3例SCLC患者全部PR、都在第一次腫評即觀(guān)察到。


這些研究表明,國內藥企正在極力向前沖刺,從血液瘤到實(shí)體瘤,從HER2到B7-H3、EGFR靶點(diǎn)等。盡管它們公布的數據相對早期,不確定性仍較高,但這依然告訴我們,在這個(gè)ADC大爆炸時(shí)代,機遇始終存在。


/ 03 /

尋找掌聲的方向


不止ADC,在雙抗、細胞療法等領(lǐng)域,也不乏來(lái)自中國的創(chuàng )新力量在A(yíng)SCO會(huì )議期間獲得關(guān)注,大家都在努力奔向掌聲的方向。


只是,這個(gè)過(guò)程注定坎坷曲折。


因為創(chuàng )新藥研發(fā),低垂的果子固然觸手可及,但除了研發(fā)時(shí)間占優(yōu)勢,后續環(huán)節難度逐級遞增,掌聲更是無(wú)從談起。


要獲得掌聲,自然要比拼源頭創(chuàng )新的實(shí)力。雖然九死一生,突圍難度日益加碼,但在出海征途下,也唯有此路,才能讓我們持續推動(dòng)潮水的方向。更何況,隨著(zhù)創(chuàng )新藥領(lǐng)域低垂的果實(shí)被摘完,國內藥企也不能永遠停留在避風(fēng)港,去挑戰難度更高的創(chuàng )新藥研發(fā),是它們避不開(kāi)也逃不掉的未來(lái)。


盡管成功終究只是小概率游戲,節點(diǎn)也無(wú)法預知會(huì )在何時(shí)出現。但機會(huì )與希望永遠存在。生物科技的本質(zhì),是新技術(shù)帶來(lái)的指數增長(cháng)機會(huì ),這種機會(huì )并不是時(shí)刻都有,但每次你覺(jué)得沒(méi)創(chuàng )新的時(shí)候,很多創(chuàng )新都來(lái)了,掌聲也隨之而來(lái)。


而在機會(huì )來(lái)臨之前,不管是對投資者,還是創(chuàng )業(yè)者來(lái)說(shuō),都是極大的考驗。這一點(diǎn),不少藥企在A(yíng)SCO期間想必也深有體會(huì )。


ASCO不只有掌聲,還有鐮刀。對于參會(huì )者來(lái)說(shuō),每一次的大會(huì )披露臨床數據,可能是天堂,但也可能是地獄,甚至你以為很好,市場(chǎng)卻認為你不行。


典型如康方生物,因在A(yíng)SCO公布的AK112臨床數據不及市場(chǎng)預期,股價(jià)一度暴跌近40%,市值蒸發(fā)187億港元,人民幣173.5億元。


在部分投資者眼中,相較于2期臨床,3期臨床HARMONi-A數據出現了“滑坡”:治療效果變差了,毒副作用變大了。


盡管這并不意味著(zhù)AK112遭遇了實(shí)質(zhì)挑戰,但市場(chǎng)難免降低預期。


而在以公司高管為首的樂(lè )觀(guān)者看來(lái),盡管數據下滑但并不影響AK112的競爭力,至少完勝信達生物的四聯(lián)療法。


由于HARMONi-A數據存在的分歧,4個(gè)交易日內康方生物股價(jià)接近腰斬。


盡管ASCO本質(zhì)上還是一次學(xué)術(shù)會(huì )議,但會(huì )議期間創(chuàng )新藥股價(jià)波動(dòng)的現象也十分常見(jiàn),這背后有基本面預期、催化、落地的因素以及市場(chǎng)關(guān)注度出現變動(dòng)。事實(shí)上,在美股市場(chǎng),因為ASCO會(huì )議上更新的數據不及預期,導致公司股價(jià)暴跌的現象并不罕見(jiàn)。


比如,Verastem在發(fā)布核心產(chǎn)品的1/2期RAMP 205試驗數據后,其股價(jià)應聲暴跌66%。


Verastem的核心產(chǎn)品avutometinib和defactinib,將與吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合用于轉移性胰腺導管腺癌(PDAC)的一線(xiàn)治療。其中,avutometinib是一種RAF/MEK抑制劑,defactinib是一種口服選擇性FAK抑制劑,兩者聯(lián)用,有望更全面地抑制癌細胞用來(lái)產(chǎn)生耐藥性的信號通路。


根據Verastem披露的數據,截至5月14日,在劑量水平為1的隊列中,83%(5/6)的患者在數據截止時(shí)經(jīng)過(guò)六個(gè)月以上的隨訪(fǎng)后獲得了確認的部分緩解。在所有26名接受過(guò)掃描的患者中,21例目標病變有所減少。


公司CEO John Hayslip稱(chēng)這一初步中期結果“令人鼓舞”,并“證明了靶向RAS/MAPK信號通路的重要性,因為90%以上的胰腺癌都有KRAS突變?!彼麄儗⒗^續進(jìn)行研究,評估其他劑量和計劃方案以確定2期推薦劑量。


但是,二級市場(chǎng)并不買(mǎi)賬。數據公布后,Verastem的股價(jià)已由11.88美元/股下跌至3.32美元/股,市值只有8400萬(wàn)美元。


失意者也不止是biotehc的新研究。5月31日,吉利德在A(yíng)SCO會(huì )議披露了Trodelvy在轉移性NSCLC中的主要分析結果——III期研究EVOKE-01試驗未達到主要終點(diǎn),相比對照組多西他賽,Trodelvy對OS的改善未有統計差異性(11.1 vs 9.8個(gè)月);中位PFS也只是略有改善(4.1 vs 3.9個(gè)月)。


面對第一三共等發(fā)起的猛攻,Trodelvy正在失去光彩。但是,我們也應該正確看待這種挫折。創(chuàng )新很難被定義,當技術(shù)革新和新藥物的涌現速度超出預期,這會(huì )促進(jìn)整個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展,也將加劇市場(chǎng)的競爭。


因此,持續的研發(fā)投入和創(chuàng )新成為維持競爭優(yōu)勢的關(guān)鍵。這也是國內藥企尋找掌聲方向的關(guān)鍵。


/ 04 /

總結


在國內甚至全球的行業(yè)寒潮中,市場(chǎng)情緒會(huì )不時(shí)低迷,但無(wú)論順流、逆流,終究要向前游。


回到ASCO來(lái)說(shuō),市場(chǎng)最關(guān)心的莫過(guò)于兩點(diǎn)。


一是新藥研發(fā)進(jìn)展,包括研究設計、臨床試驗進(jìn)展、療效和安全性等方面的信息;二是癌癥治療基礎研究成果,包括新型治療方法和手段等。而這次ASCO大會(huì ),似乎并未出現驚艷全場(chǎng)的新研究;從靶向治療和免疫治療的整體格局來(lái)說(shuō),整體上也未發(fā)生大的變化。


但平靜之下,涌動(dòng)著(zhù)變革的潛流,下一波藥物創(chuàng )新的浪潮已在A(yíng)DC、雙抗、KRAS等陣地蓄勢待發(fā)。


在翻涌的浪潮中,我們更期待著(zhù)中國創(chuàng )新力量的強勢崛起,不僅僅是參與,而是深度塑造,讓掌聲為我們而響。這是時(shí)代的召喚,也是創(chuàng )新者不懈的追求。


來(lái)源:氨基觀(guān)察 ,文/武月

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