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    成立2年、市值40億美元,一場有預謀的“生物科技實驗”

    成立僅7個月,順利IPO;


    資本寒冬,IPO超募3億美元;


    上市僅9個月,股價漲幅311%,市值達到40億美元。


    你很難想象,這些戰績,都是一家核心管線均處于臨床前biotech,Apogee創造的。


    當然,一切并非毫無跡象可循。


    癌癥之外,市場對于自免熱度極高。近兩年,大額并購案不斷,度普利尤單抗的持續進擊,更是刺激著市場的神經。而Apogee要做的,則是挑戰甚至超越度普利尤單抗。


    作為一家開發炎癥和免疫學(I&I)適應癥差異化療法的biotech,Apogee核心管線有二,APG777和APG808。前者是一款延長半衰期的長效IL-13抗體,用于治療特應性皮炎(AD),后者則是一款延長半衰期的暢銷IL-4Ra抗體,用于治療慢性阻塞性肺病 (COPD) 。


    由于APG808尚未進入臨床,因此,市場當前的熱情核心是源于APG777的潛力。在臨床前研究中,APG777表現出與另一種 IL-13 藥物(禮來的Lebrikizumab)“相當或優于”IL-13 抑制作用,且半衰期明顯更長,預計給藥間隔可能是每兩個月或每三個月。而度普利尤單抗需要每兩周給藥一次。


    而最新的1期研究的結果,超過了APG777的預期,其將加速二期臨床,并探索3個月到6個月注射一次的治療方案。


    APG777展露出優于當前同靶點藥物甚至是IL-4Rα單抗的潛力,Apogee甚至稱其能夠成為未來500億美元AD市場的領導者。


    基于此,盡管仍處于臨床早期,但市場已將預期打滿。那么,Apogee能撐起市場的期待嗎?


    / 01 /

    2年40億美元


    Apogee成立于2022年,是Paragon Therapeutics拆分出的第一家公司。


    2022年12月7日,Apogee 宣布完成1.69億美元B輪融資。根據Apogee官網公布的信息,目前公司擁有四條具有數十億美元潛力的管線,適應癥集中于AD、COPD 、哮喘等相關I&I領域。其中,APG777和APG808為核心管線。


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    半年后,Apogee成功在美國完成IPO上市。盡管市場寒冬依舊,但Apogee依舊完成了超募,募資3億美元,僅次于去年5月上市的Acelyrin(IPO募資額達5.4億美元)。


    上市首日,公司股價首日暴漲24.88%。無論是IPO發行規模,還是首日漲幅,均顯示出市場對Apogee的超高熱情,然而,Apogee僅僅成立7個月時間,核心管線尚未正式進入臨床階段。


    如果算上IPO募資,意味著Apogee在成立半年多的時間,便累計獲得了3.69億美元的融資。這還是在市場下行、資本寒冬之中完成的。這樣的成績,對于絕大多數苦于寒冬融資無門的biotech,絕對是不敢想象的事情。


    那么,為什么Apogee獲得資本市場的追捧?


    這背后是市場對于自免潛在重磅藥物的追捧。


    2022年12月,輝瑞與Roivant Sciences宣布成立Telavant,專注于TL1A單抗RVT-3101的開發和商業化;

    12月,武田以60億美元的價格從Nimbus Therapeutics收購口服的選擇性變構酪氨酸激酶2(TYK2)抑制劑NDI-034858;

    2023年4月,默沙東以118億美元收購Prometheus Biosciences,獲得了 TL1A資產;

    6月,禮來以24億美元收購DICE Therapeutics;

    10月,羅氏以71億美元收購Telavant,獲得后者重磅核心產品潰瘍性結腸炎候選治療藥物RVT-3101……


    在海外,自身免疫疾病藥物市場一直是藥王儲備池。盡管老藥王修美樂在專利懸崖之下,銷量一路下滑,但度普利尤單抗等后來者的快速崛起,依舊讓市場對自免領域充滿想象。


    2023年底,Nature雜志子刊發布《TOP product forecasts for 2024》預測了2024年銷售額排名TOP10的產品,修美樂掉出前十,度普利尤單抗預計將進入前三甲。


    2023年,度普利尤單抗銷售額達到115.7億美元,支撐度普利尤單抗銷售額的一個重要適應癥,便是特應性皮炎。今年,度普利尤單抗還有不少新適應癥里程碑事件,未來其銷售額天花板值得遐想。


    而Apogee要做的便是挑戰甚至超越度普利尤單抗。


    / 02 /

    瞄準自免痛點


    度普利尤單抗的吸金力度之大,讓后來者們蠢蠢欲動,特應性皮炎也成為了藥企的必爭之地。


    一來,這一市場患者規模龐大;二來,由于特應性皮炎致病機制尚未完全清晰,因此無法治愈,患者需要長期用藥。


    最重要的是,由于現有藥物普遍都有較大的副作用,或是依從性不高,如度普利尤單抗需要每兩周給藥一次,這使得,對特應性皮炎的治療存在著極大的臨床未滿足需求。


    Apogee則瞄準這一痛點,其核心管線主打長效半衰期。這對于需要長期用藥的自免患者,無疑是一大吸引力。


    其當前進展最快的管線,即意在挑戰禮來Lebrikizumab、賽諾菲度普利尤單抗的重磅競爭對手APG777。


    與Lebrikizumab一樣,APG777靶向IL-13細胞因子。


    在免疫系統異常炎癥假說中,異常炎癥,是指由于各種因素導致的患者皮膚屏障受損,患者接觸過敏原后,被激活的由2型輔助性T細胞驅動異常免疫應答。


    理論上,阻斷IL-4和IL-13這兩個給Ⅱ型免疫反應通風報信的調節因子,能阻斷Th2炎癥的中樞通路,抑制過強的免疫反應。


    IL-13和IL-4作為配體,要和相應受體結合才能發揮功能。度普利尤單抗的機制是用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結合,IL-13和IL-4自然無從與受體結合。


    而APG777則被設計為結合IL-13,從而通過阻止IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體的形成來破壞Th2信號傳導。


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    其獨特之處在于,通過YTE突變優化抗體結構,使藥物半衰期和給藥周期大幅度延長,提高患者的用藥依從性。


    APG777在片段可結晶(Fc)區含有三重氨基酸修飾,通常為M252Y/S254T/T256E(即“YTE”突變),旨在通過在酸性pH條件下增加與新生兒Fc受體(FcRn)的結合來延長其在非人靈長類動物和人類中的半衰期。


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    臨床前數據顯示,APG777在抑制IL-13信號傳導方面與禮來的Lebrikizumab有相同或更好的效力,且半衰期更長。預計APG777的人類半衰期約為80至110天。


    這樣的研究數據,支持APG777每兩個月一次的維持給藥計劃。因為許多AD患者會經歷“針頭疲勞”,尤其是兒科患者經常害怕針頭,每兩三個月給藥一次,將會增加患者的用藥依從性。


    這可能會為中度至重度AD患者護理標準,帶來潛在的變革性變化。也正是基于這一預期,Apogee倍受資本追捧。


    臨床前的優秀表現延續至一期臨床,甚至大超Apogee預期。


    數據顯示,APG777能夠抑制AD關鍵生物標志物pSTAT6和TARC持續3個月以上;與IL-13類藥物擁有類似的安全性,相比IL-4Rα單抗結膜炎發生率低、止癢方面表現不錯;超長的半衰期,二期臨床將探索3個月到6個月注射一次的治療方案。


    Lebrikizumab在特應性皮炎的臨床效果已經堪稱優秀,相比度普利尤單抗用藥方式更長效(四周一次)且安全性也更具優勢,而APG777則展現出更優的潛力。


    3到6個月意味著,APG777每年僅需2-4次注射,而當前治療范式為每年12-26次注射。如果能夠繼續保持,無疑將極大提升患者依從性。


    這一結果發布后,Apogee股價暴漲42%,目前總市值已達40億美元。


    / 03 /

    一套行之有效的打法


    不止APG777,Apogee其他管線也主打長效。


    比如APG808。這是一種靶向IL-4Ra的延長半衰期單抗,用于治療COPD。在頭對頭臨床前試驗中,已經證明,APG808在抑制IL-4Rα信號傳導方面,與度普利尤單抗相同或更好的效力。


    此外,根據臨床前研究,APG808可以每六周或每兩個月維持給藥一次,而第一代IL-4Rα抗體每兩周給藥一次,APG808將帶來顯著的改進。


    Apogee的第三個項目APG990是一種針對OX40L的延長半衰期單抗,同樣用于治療AD。雖然該靶點在腫瘤適應癥研發方面遭遇挫折,但OX40或其配體OX40L的抗體一直是全球自免領域的研發熱門方向。隨著安進、賽諾菲的OX-40抗體的突破,競爭更是白熱化。


    Apogee第四個項目APG222,是針對IL-13和OX40L的潛在聯合療法用于特應性皮炎。


    可以看到,Apogee的核心管線主打的就是半衰期延長,且圍繞自免領域的熱門靶點做了多重布局。


    除此之外,Apogee也希望不斷擴大藥物的適應癥。比如針對APG777,Apogee表示可能會在2025年啟動一項針對哮喘的2期試驗,以進一步評估開發APG777用于其他I&I適應癥的機會,包括斑禿、鼻竇炎、慢性自發性蕁麻疹、嗜酸性粒細胞性食管炎和結節性癢疹等。


    表面來看,Apogee獲得市場追捧,是基于其核心管線的巨大潛力。但更進一步來看,這更像是由Paragon背后的投資機構發起的,一場有預謀的“生物科技實驗”。


    Paragon是由Fairmount Funds創辦,Apogee創始股東也包括了Fairmount和Venrock兩家機構。正如前文所說,Apogee是從Paragon拆分出來的第一家公司,Spyre Therapeutics 則是 Paragon 拆出來的第二家公司。


    從管線策略來看,Spyre與Apogee極其相似。Spyre核心管線為針對炎性腸炎(IBD)的長效抗體,SPY001和SPY002預計2024年進入臨床研究階段。


    其中,SYP001的靶點為α4β7,即武田的重磅IBD藥物維得利珠單抗的靶點。Spyre 表示,相比維得利珠單抗目前是每兩周一次給藥,SYP001的目標是達到每兩個月或每季度給藥。


    SPY002則靶向重磅交易不斷的TL1A。去年,默沙東和羅氏先后斥巨資收購相關管線。Spyre對SYP002同樣充滿信心。


    從資本市場表現來看,Spyre先Apogee一步完成借殼上市。去年6月,Aeglea宣布以換股交易的方式收購Spyre。


    盡管均處于臨床前,但Spyre的管線同樣吸引了大量投資者。Aeglea與PIPE投資(私募基金)達成無投票權可轉換優先股的最終協議,籌集到2.1億美元。這些資金將用于推進Spyre潛在同類最佳的IBD產品組合并支持運營,直至2026年。


    而自2023年11月至今,Spyre股價漲幅超過270%,最新市值達16億美元。


    換句話說,在資本市場表現層面,Spyre與Apogee同樣優秀。


    在資本情緒高漲時期,大部分管線僅處于I期臨床階段,甚至更早期的biotech也能完成上市融資。但如今的環境,市場更追求確定性。Spyre、Apogee卻靠著臨床前管線,迅速完成融資、上市。


    Paragon似乎形成了一套行之有效的路徑,旗下公司所選擇的領域,存在著巨大的未被滿足的臨床需求,均主打長效針對市場痛點,完美契合了市場對于自免潛在重磅藥物的追捧。


    當然,一切還要靠數據說話。


    在自免這一大風口上,Apogee并非被吹得最高的那一個。


    去年5年,自身免疫新藥公司Acelyrin以5.4億美元融資,高調完成IPO上市,成為2023年美股IPO規模最大的生物醫藥企業,上市首日同樣大漲30%。


    但隨著其核心管線在治療中度至重度化膿性汗腺炎的IIb/III 期試驗中失敗,Acelyrin又回到了現實。如今,Acelyrin市值僅8億美元。去年一年其股價較IPO發行價跌去56%,成為年內表現最差的生物醫藥新股。


    相比之下,Apogee已經用一期數據證明了其臨床前數據的可延續性,也獲得了市場的大力追捧;Spyre則還處于自證階段。


    盡管早期數據亮眼,后期翻車的故事屢見不鮮,但華爾街大佬們愿意加入這場豪賭。


    來源:氨基觀察 ,文/武月

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